home
     gedachtegang      metastaseziekte      contact



Mijn beschrijving van metastaseziekte

Voorwoord
Metastaseziekte [MD]
Carcinogenese op Interactie Gebaseerd Systeem Model : het CIGS- model

Voorwoord
 
Deze niet op zichzelf staande ziekte is het gevolg van uitgezaaide kwaadaardige cellen in het lichaam bij elk type kanker.

De redenen hiervan kunnen een aantal zijn, zoals een te laat ontdekte primair maligne tumor, een niet adequaat behandelde tumor of door onderzoek niet te achterhalen aantoonbare maligniteit.

Tegenwoordig heeft de ziekte een betere prognose dan een aantal jaren geleden.
Levensbedreigende ontwikkelingen als onderdeel van de ziekte, moeten ongetwijfeld zo goed mogelijk bestreden worden zoals bloedingen, trombose, anorexie- cachectie syndroom, dehydratie , hypercalcaemie, ascites , hartritmeproblemen, nierfunctie- stoornissen en delier [ verwardheid ].
Elk type kanker maakt zijn specifieke ontwikkeling door.
Indien de symptomen samenhangend met de bovengenoemde ontwikkelingen, goed onderkend worden, zal dit de eerste stap in de goede richting zijn voor een juiste benadering van de metastaseziekte.

Inleiding
Mijn verhaal over de metastaseziekte is een benadering vanuit mogelijk een andere ingang dan tot heden bekeken wordt. Zoals het nu voorstaat wordt kanker gezien vanuit de primaire maligne tumoren met onderverdeling in stadia.
Mijn gedachte gaat uit van een ziekte met metastasecellen als oorzaak. De ziekte begint op het moment dat kwaadaardige cellen zich verplaatsen vanuit de primaire tumor [de bron] naar elders in het lichaam. Er is een voor elk type kanker specifieke uitzaaiingroute.
De vergelijking met infectieziekte door bacteriŽn en virussen gaat gedeeltelijk op.
In beide gevallen is er sprake van een bron en een biologisch ziekmakend element, dat zich in het lichaam kan verspreiden.
Evenals het immuunsysteem speelt het genetisch systeem een belangrijke rol, zowel bij metastase-ziekte als bij infectieziekte. Resistentie patronen ontwikkelen zich in beide gevallen.
Het is dus niet verwonderlijk te constateren dat metastasecellen evenals micro organismen zich kunnen voortplanten en nestelen in het lichaam.
In mijn denken zou de medicatie voor het doden van metastasecellen een soort antibiotica moeten zijn of in ieder geval een geneesmiddel, dat aangrijpt in de target van de desbetreffende cellen.
Ik heb een idee waar de target in metastasecellen gezocht moet worden. In een model heb ik dit uitgewerkt.

De bovengenoemde levensbedreigende ontwikkelingen bij metastaseziekte dient nader te worden bekeken en geanalyseerd.
Welke moleculair biologische oorzaken liggen daaraan ten grondslag ?
Heeft het te maken met een verandering van het celmetabolisme of met vorming van specifieke eiwitten die leiden tot voor metastaseziekte relevante ontwikkelingen?
Het is terdege belangrijk om onderscheid te maken tussen ontwikkelingen die wel of niet samenhangen met metastase.
De metastaseziekte als gevolg hiervan kan dan in het juiste perspectief geplaatst worden.
Het is interessant om een veranderde fenotype te achterhalen door veranderingen [mutaties] die in genen plaats vinden, zowel genetisch als epigenetisch van aard. Te verifiŽren aan de hand van onderzoek met micro array techniek.
Genexpressie profielen kunnen hier een bijdrage aan leveren dmv eiwitproductie.

Beschrijving van een aantal levensbedreigende ontwikkelingen is nu op zijn plaats.

- Analyse van het anorexie cachectie syndroom levert de volgende punten op.

Er treedt een veranderde metabolisme op van koolhydraten vetten en eiwitten. Naast een verhoogde eiwit afbraak vnl in de spieren [negatieve stikstof balans], vindt een insuline resistentie plaats. Als gevolg hiervan treedt een verhoogde afbraak van glycogeen in de spieren op en gluconeogenese [vorming van glucose] in de lever. Eiwitten zijn dan een belangrijke bron van energie.
Albumine synthese in de lever neemt toe. Bij levermetastase is er een verhoogd verbruik van albumine .
Metabole veranderingen bij metastasen kunnen soms verhoogde basaal metabolisme geven.
In de literatuur wordt gesuggereerd dat cytokinen [ intracellulaire eiwitten ] belangrijke mediatoren stimuleren zoals proteolysis inducing factor [PIF] en lipid- mobilizing factor [LMF] voor de afbraak van resp. eiwitten en vetten leidend tot cachectie bij kanker.
Voorbeelden van cytokinen zijn TNF ,Interleukinen-1 en Interleukine 6, gamma interferon hebben direct invloed op de KH V en E metabolisme.
Al met al spelen bij metastasen de cytokinen een rol bij het optreden van snelle verzadiging, dus een verminderde voedselinname en gewichtsverlies door bovengenoemde metabole veranderingen.

Voor de aanpak van anorexie en cachectie moet eigenlijk het veranderde metabolisme weer tot zijn normale werking geregeld worden.
Helaas is de wetenschap nog niet in staat om in te grijpen in het plaatselijke of in het totale metabolisme van het menselijk lichaam.
Wij kunnen alleen met eetlus stimulerende middelen of eiwitrijke en energierijke voeding deze toestand in positieve zin ondersteunen en de voedingstoestand verbeteren.

- Analyse van hypercalcaemie levert vaak verwarring op voor de interpretatie bij kanker.
Hypercalcaemie bij kanker betekent dat de tumor actief is. Hierbij produceert de tumor stoffen die invloed hebben op het ontstaan van hypercalcaemie.
PTH related Proteine, TNF ,IL1 en IL6, OAF [osteoclast activating factor] en calcitrol [soort vit.D]
PTH related Proteine activeert de osteoclasten [botafbraak] en remt de osteoblasten. [botaanmaak]Tevens stimuleert het de calcium terugresorptie in de proximale tubuli van de nieren.
Calcitriol bevordert de terugresorptie van calcium in de darmen.
Symptomrn die bij hypercalcaemie optreden zijn op kort termijn moeheid ,algemene malaise, misselijk,braken, eetlustvermin- dering, vaak urineren en dorst.

Op lange termijn leidt hypercalcaemie tot uitdroging, gewichtsdaling, hersensymptomen als sufheid, verwardheid, convulsies, zelfs coma.
Tevens spierzwakte, darmafsluiting en hartritme stoornissen. Het optreden van de symptomen wordt vnl bepaald door de snelheid van het stijgen en minder door de hoogte van het serumcalcium gehalte .
Hypercalcaemie wordt bepaald door geÔoniseerd calcium [ongeveer 50% van totaal serumcalciumgehalte] en is afhankelijk van het albumine gehalte in het bloed.

De behandeling van hypercalcaemie richt zich vnl op de noodzaak of de tumor behandeld moet worden. Dieetmaatregelen hebben weinig effect. De behandeling is gericht op het corrigeren van vochttekorten met behulp 0,9% zoutinfuus en Bifosfonaten .
Tevens kunnen de optredende symptomen symptomatisch behandeld worden met bv anti emetica,clysma etc.


- Analyse van dehydratie en ascites.

Als wij ouder of ziek worden verandert ons dorstgevoel. Vaak neemt het af.
Het lichaam heeft minder vocht nodig door vermindering van het lichaamsgewicht. Door stimulatie van ADH [het antidiuretisch hormoon] productie, neemt de diurese af en het dorstgevoel toe, zodat men behoefte heeft aan vocht. Door vocht tot zich te nemen kan dit verholpen worden.

Bij metastaseziekte is het dorstgevoel verminderd, neemt de diurese toe, hetgeen kan leiden tot ernstig vochttekort in het lichaam [dehydratie].Dehydratie moet met infuusvloeistof zo goed mogelijk behandeld worden.

Het probleem ascites wordt veroorzaakt door een verhoogde permeabiliteit van peritoneale capillairen bij uitzaaiing van kankercellen in de buikholte genoemd peritonitis carcinoma- tosa.

Specifieke eiwitten zoals glycoproteinen, VEGF [vascular endotheliale growth factor] en VPF [vascular permeability factor] door de tumor geproduceerd, verhogen de capillaire permeabiliteit.

Bij metastaseziekte vormt zich exsudaat waar veel eiwitten in zit.

Ascites is moeilijk te behandelen. Medicatie helpt weinig. Het vocht uit de buikholte zou gepuncteerd moeten worden indien de klachten van volgevoel in de buik, benauwdheid en pijn ondraaglijk worden.

Voor uitleg van de metastaseziekte ben ik bereid om u te informeren over mijn inzichten en gedachtegang over de ziekte. Tot mijn spijt is mijn ziektemodel nog niet wetenschappelijk onderzocht.

Mijn hoop is gevestigd op een uitnodiging door wetenschappers die met kankeronderzoek bezig en geÔnteresseerd zijn in mijn idee over het ontstaan en de aanpak van metastasecellen.



Metastaseziekte [MD]
 
Metastaseziekte [ metastatic disease: MD ] als ziekte kan ingedeeld worden in een type H
[ Haematologisch ] en een type S [ Solide ], een weefsel locatie/ typen indeling. Aangeduid als MDH resp.MDS .
Voor de volledigheid is MDS met zijn cava, porta, pulmonalis en holte routes evenals MDH met zijn lymfonodus Ėbeenmerg locatie, belangrijk voor het begrijpen van de symptomatologie.

In veel opzichten gaat de vergelijking op tussen infectieziekte en metastaseziekte.
Naast de bron en verwekkers van de ziekte en resistentievorming voor geneesmiddelen, kunnen de verwekkers, de metastasecellen als soort worden aangeduid.
Bij infectieziekte worden de bacteriŽn ingedeeld in Gram+ en Gram- bacteriŽn.
Op dezelfde manier kunnen metastasecellen in Bloed+ en Bloed- metastasecellen worden ingedeeld. Bl+ is afkomstig van haemato- logische en Bl- van solide tumoren met hun stamcellen.

Symptomen bij metastaseziekte als uitvloeisel van een ontwikkeling [levensbedreigend of niet levensbedreigend ], worden als gevolg van orgaan en/of weefselschade, veroorzaakt door geproduceerde specifieke eiwitten en/of veranderde metabolisme in maligne cellen. De tumor op zichzelf kan mechanische obstructies veroorzaken, die ook tot symptomen leiden.

Voor de behandeling van de metastasecellen als oorzaak van metastaseziekte is het heel belangrijk of er orgaan en/ of weefselschade heeft plaats gevonden .De metastasecellen moeten in ieder geval met metastaseceldodende geneesmiddelen bestreden worden. Tevens speelt adjuvante medicatie [ zoals angiogenese- remmers en immuuntherapie ] een rol naast verbetering van de algehele conditie voor de kwaliteit van leven, zolang er nog geen echte metastaseceldodende medicatie voorhanden is.

Evenals de behandeling van bacteriŽle infecties mbv antibiotica [bacteriostatische , bactericide ] kunnen wij metastaseziekte met cytostatica [ metastatische, metacide ] behandelen. Metacide wil zeggen dat de desbetreffende cytostatica alleen de metastasecellen doden maar niet de normale gezonde cellen [ curatieve behandeling ] Metastatisch wil zeggen het ontnemen van de ziekmakende eigenschappen van de metastasecellen, dus palliatief.

Er zijn m.i nog geen echte metacide cytostatica bekend, die alleen de metastasecellen doden. Omdat de juiste target voor het doden van alleen de metastasecellen nog niet is gevonden, ga ik ervan uit dat er tot op heden nog geen metacide cytostatica in deze zin is ontwikkeld.
Chemotherapeutica zijn cytostatica die zowel normale als maligne cellen doden en niet specifiek de metastasecellen. Daarom deel ik de chemotherapeutica in lage dosering in bij de metastatische cytostatica.

Samenvattend: zolang er nog geen curatieve behandeling voorhanden is, bestaat de behandeling van metastaseziekte in een adjuvante therapie naast bronverwijdering. In andere gevallen is er dus alleen sprake van palliatieve therapie.

De Geneesmiddelen Commissie zal antibiotica nooit als geneesmiddel voor gebruik toelaten bij infectieziekte, als de bijwerkingen ervan net zo ernstig zijn als bij chemotherapie!

Palliatieve geneeskunde wil zeggen het deel van de geneeskunde dat zich bezig houdt met het symptomatisch behandelen van de metastaseziekte om een symptoomvrije en in zekere zin een levensverlengende periode te bewerkstelligen.

Curatie en palliatie bij metastaseziekte staat voor respectievelijk het doden of het ontnemen van de ziekmakende eigenschappen van de metastasecellen.

Bestraling van secondaire tumoren gaat uit van curatie maar in engere zin gaat dat voor metastaseziekte niet helemaal op. Misschien kunnen andere manieren van bestraling ,niet alleen tumorgericht maar metastasegericht tot curatie leiden!

Zolang door chirurgie de bron[ primaire tumor ] op tijd en totaal verwijderd is, kan er gesproken worden van curatie .Echter als er sprake is van metastaseziekte, is een chirurgische ingreep een palliatieve handeling.

Wat kan voeding in deze context voor het lichaam betekenen? Een goede en gezonde voeding wil in dit verband alleen maar zeggen dat het lichaam van zijn tekorten wordt voorzien. Het kan indirect preventief werken op het voorkomen van ziekten. Er is veel gezegd over het preventieve karakter van voeding bij kanker. Er zijn wel enige aanwijzingen in bepaalde richting die mogelijk een positieve bijdrage kunnen leveren bij het voorkomen van kanker. De wetenschap is er op dit gebied nog lang niet op uit gekeken. De tijd zal leren! De wetenschap is op de goede weg. Binnen tien jaar is kanker onder controle, daar ben ik van overtuigd.

Mijn gedachtegang over de behandeling van de verwekkers van metastaseziekte heb ik uitgewerkt.
De target voor medicatie van metastaseziekte is de resultante van genetische en biofysische veranderingen door interacties van specifieke genmutaties en intracellulaire ontwikkelingen.
In een model door mij genoemd het Carcinogenese op Interactie Gebaseerd Systeem model [ CIGS model ] heb ik dit uitgewerkt.

Hopelijk gaat de wetenschap daarmee aan de gang!
Ron Gabeler, 20 mei 2012


    
Carcinogenese op Interactie Gebaseerd Systeem Model : het CIGS- model
 

Onder het CIGS model. [= carcinogenese op Interactie Gebaseerd Systeem-model ] bij kankerziekte versta ik een model, waarin het ontwikkelingsproces van metastasecellen volgens planning verloopt en handen en voeten krijgt. Dit systeem staat onder invloed van of wordt aangestuurd door verschillende systemen op drie niveaus namelijk:

a] op tumor niveau het angiogenetische en het immuunsysteem.

b] op cellulair niveau het genetisch en het biofysisch systeem. 


c] op moleculair niveau de celcyclus met zín checkpoints en regelsystemen voor stabilisatie en expressie van genen tbv celproliferatie, celdeling en celdood. In deze setting niet te vergeten het celmetabolisme en energietransformatie.

Er vinden tussen de verschillende systemen onderling interacties plaats. Zo zien wij bv bij tumorontwikkeling een stimulatie van angiogenese door productie van o.a VEGF. Het immuun systeem ervaart de tumorontwikkeling als gevaar voor het lichaam. Het reageert met toename van T-cellen en productie van immunoglobulinen. Een ingewikkeld samenspel hetgeen ik verder onbespreekbaar laat. Over de interactie tussen angiogenese en het immuunrespons bij kanker hebben wetenschappers reeds veel gepubliceerd en onderzoeken verricht. Op dit terrein volsta ik met deze opmerking en richt mij op het genetisch en het biofysisch systeem [ BS ].

Het genetische stelsel omvat een aantal zaken die samenhangen met de ontwikkeling van maligne cellen cq metastasecellen:

1] In eerste instantie vindt er mutaties plaats van specifieke genen mn proto oncogenen, tumorsuppressor genen en mismatch repair genen [ nucleotide excisie repair genen ],waardoor cellen veranderen in maligne cellen. [ celtransformatie ]

2] Naast genetische mutaties [ puntmutaties, microsatelliet ], deleties, chromosomale translocaties en genamplificaties, zullen chemische modificaties van histonen middels schrijvers, lezers en uitwissers de code achterhalen voor bv het aan of uitzetten van de schakelaar door transcriptiefactoren in de promotor regio van de desbetreffende gen.

3] Genexpressies als teken van een geactiveerde gen voor eiwitproductie na DNA kopie op het mRNA. De translatie voor de eiwitproductie geschiedt op de ribosomen.

4] De rol van micro RNAís is in deze context bij wetenschappers bekend.

5] Mechanismen die een rol spelen bij RNA interferentie voor uitschakeling van mRNA dmv stukjes dubbelstrengs RNA hebben hun waarde bewezen. In het kader van de ontwikkeling en het aan tonen van metastasecellen zijn de bovengenoemde genetische punten slechts aangestipt.

Twee regelsystemen zorgen voor celgroei, celdeling en apoptose nl. de celcyclus met zijn Cycline CDK complexen en checkpoints naast de vele signaal transductie systeem routes. In het kader van metastasecel ontwikkeling gaat mijn idee tevens uit van een cyclusrem [ een eiwit dat verantwoordelijk is voor het celdelingsritme ] Door wetenschappelijk onderzoek mogelijk aan te tonen.

Het CHS [Het cellulair hybride systeem, een afgeleide, eigen term onderdeel van Biofysica ] waar mijn idee zich voornamelijk opricht is een systeem dat veel omvattend is. Hydraulica, diffusie, osmose etc. waar water een belangrijk rol in speelt, naast elektrische lading, intracellulaire krachten en energietransformatie in metastasecellen maken het systeem compleet. Onder het CHS versta ik een systeem waarin een aantal elementen leiden naar en verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de onregelmatige ongebreidelde celdelingen van metastasecellen [m-cellen ].

Elementen voor aan water gerelateerde processen zoals bv diffusie van moleculen en elementen tbv door water ontwikkelde processen zoals bv intracellulaire krachten kunnen ter verduidelijking aansluitend genoemd worden.

De interactie tussen het genetisch en het cellulair hybride systeem zal in de volgende vooronderstelling bewezen moeten worden door wetenschappelijk onderzoek.

De vooronderstelling dat de corebusiness [ het hart waar alles omdraait] bij metastasecellen leidt naar een corecomplex [ een gecompliceerde route ] bestaande uit een upstreamfase [ bepaald door Biofysica] en een downstreamfase [Genetisch bepaald ] die onlosmakelijk met elkaar verbonden zijn. Voor een persoonlijke uiteenzetting van bovengenoemde vooronderstelling stel ik mij beschikbaar.

Op moleculair niveau spelen mogelijk specifieke proteinen [bio markers ] metabolieten [ producten van het celmetabolisme ], zuurstof radicalen en nanodeeltjes bij metastasen van maligne cellen ook een rol. Wat voor een rol is mij nog niet helemaal duidelijk.

Energietransformatie is belangrijk voor chemische, thermische , elektrische en fysische cellulaire processen.[ zie boeken review of Physiological Chemistry en Physiology. ]

Het gedrag van tumoren en metastasecellen, de resistentieontwikkeling voor medicatie, ontstekingsreacties bij tumorontwikkeling en de prognose van de ziekte worden door op moleculair niveau factoren [ mede] bepaald of richting gegeven. Voor wetenschappelijk onderzoek ligt daar een groot terrein braak. Voor zover even kort de belangrijkste punten van het CIGS model op een rijtje gezet. Voor uitleg van het model in het kader van mijn idee heb ik gekozen voor deze beschrijving. Gedetailleerde uiteenzetting van het model geeft geen relevante voordelen voor het begrijpen van mijn idee van de ontwikkeling van metastasecellen.

Het CIGS model leidt wel naar de verklaring voor de ontwikkeling van metastasecellen en gekoppeld daaraan het ontstaan van metastaseziekte. Onder metastasecellen [m-cellen ]versta ik maligne cellen met invasieve of metastatische eigenschappen [p-cellen] die zich ongeremd, ongebreideld delen. Het zijn de maligne cellen van de primaire tumoren of het beenmerg incl. zijn stamcellen die zich hebben ontkoppeld vervolgens in de lymfe of bloedbaan versleept worden en zich elders in het lichaam settelen en in aantal toenemen, genoemd metastatische cascade. Dit geldt zowel voor de solide als voor de haematologische tumoren.

De ontwikkeling van metastasecellen uit de primaire tumor en in het beenmerg met zijn stamcellen [ de bron ] is een proces dat zich voornamelijk intracellulair afspeelt. Maligne cellen met een invasief of een metastatisch eigenschap ontwikkelen zich tot metastasecellen. De omvorming wordt tot stand gebracht doordat maligne cellen een veranderde functie [ immatuur, energierijk ] en een veranderde celdeling [ongeremde, ongebreidelde celdeling ] ondergaan. Bekend onder het begrip EMT [epitheliale-mesenchymale transitie ]. De cellen veranderen in een turbocel. Er treedt een ontkoppeling van de metastasecellen uit de bron, verplaatsing in de bloed en/ of lymfebaan en hechting elders in het lichaam. Dit leidt tot het ontstaan van metastaseziekte.
Zie mijn gedachtegang over metastaseziekte op deze website.


Voor meer uitleg en vragen ben ik gaarne beschikbaar.
Ron Gabeler
Venray, 21 december 2012